1937 年，一家美国制药公司推出了一种新的长生不老药来治疗链球菌性咽喉炎——并在不知不觉中引发了一场公共卫生灾难。 该产品尚未在人体或动物身上进行过测试，但含有一种已证明有毒的溶剂。 超过100人死亡。
次年，国会通过了《联邦食品、药品和化妆品安全法》，要求制药公司在销售新药之前向美国食品药品监督管理局提交安全数据，从而开创了动物毒性试验的时代。
现在，药物开发的新篇章可能正在开启。 这 FDA 现代化法案 2.0，去年年底签署成为法律，允许制药商使用高科技新工具收集初始安全性和有效性数据，例如生物工程器官、芯片上的器官甚至计算机模型，而不是活体动物。 国会还向 FDA 拨款 500 万美元，以加速开发动物试验的替代方法。
其他机构和国家也在做出类似的转变。 2019年美国环境保护署 宣布将减少，并最终旨在消除对哺乳动物的测试。 2021年， 欧洲议会呼吁 逐步停止动物试验的计划。
专家表示，这些举措是由多种因素共同推动的，包括对动物不断变化的看法，以及希望药物开发更便宜、更快的愿望。 但最终使它们可行的是开发复杂的动物试验替代品。
这些技术还处于早期阶段，其中许多技术在常规用于药物开发之前仍需要完善、标准化和验证。 甚至这些替代方案的倡导者也承认，动物试验不太可能很快消失。
但专家表示，非动物方法的势头正在增强，这最终可能有助于加快药物开发、改善患者疗效并减轻实验室动物的负担。
“动物只是预测人类将要发生的事情的替代品，”国家毒理学计划机构间替代毒理学方法评估中心主任 Nicole Kleinstreuer 说。
“如果我们能够真正拥有一个完全与人类相关的模型，”她补充说，“那么我们就不再需要动物的黑匣子了。”
动物的态度
几十年来，动物权利组织一直在游说减少动物试验，而且他们发现公众的接受度越来越高。 在 2022 年盖洛普民意调查43% 的美国人表示对动物进行医学测试“在道德上是错误的”，上升 从 2001 年的 26%.
负责任医学医师委员会的研究政策主任伊丽莎白·贝克说，减少动物试验“对很多人来说都很重要，原因有很多”，该委员会是一个倡导动物试验替代方法的非营利组织。 “动物伦理实际上是一个很大的驱动力。”
但它不是唯一的。 动物试验也很耗时、昂贵且容易受到影响 短缺. 尤其是药物研发 充满失败，而且许多在动物身上看起来很有前途的药物在人类身上并不奏效。 “我们不是 70 公斤重的老鼠，”约翰霍普金斯大学替代动物试验中心的负责人 Thomas Hartung 博士说。
此外，一些尖端的新疗法是基于生物制品，例如抗体或 DNA 片段，它们可能具有人类特有的靶点。
Hartung 博士说：“压力很大，不仅出于道德原因，还出于这些经济原因和真正缩小安全差距，以适应更现代和更人性化的事物。”
（Hartung 博士是约翰霍普金斯大学脑组织体生产专利的指定发明人。他从获得该技术许可的公司获得专利使用费，并为其提供咨询。）
近年来，科学家们已经开发出更复杂的方法来在实验室中复制人体生理学。
他们已经学会了如何诱导人类干细胞将自身组装成一个小的三维团块，称为类器官，显示 一些相同的基本特征 作为特定的人体器官，例如大脑、肺或肾脏。
科学家们可以利用这些微型器官 研究疾病的基础 或测试治疗方法，甚至是针对个别患者。 在 2016 年的一项研究中，研究人员 制作迷你胆量 来自囊性纤维化患者的细胞样本，然后使用类器官预测哪些患者会对新药产生反应。
科学家们也在使用 3D 打印机 大规模生产类器官 并打印其他种类的条带 人体组织，比如皮肤。
另一种方法依赖于“芯片上的器官”。 这些设备的大小与 AA 电池大致相当，包含微小的通道，可以排列不同种类的人体细胞。 研究人员可以通过通道泵送药物来模拟它们如何穿过身体的特定部位。
在最近的一项研究中，在芯片上制造器官的生物技术公司 Emulate 使用肝芯片来筛选 27 种经过充分研究的药物。 所有这些药物都通过了最初的动物试验，但后来发现有些药物会对人体造成肝毒性。 肝芯片 成功标记多达 87% 有毒化合物，研究人员去年 12 月在通讯医学上报告。
研究人员 也可以将不同的系统连接在一起，将芯片上的心脏连接到芯片上的肺再到芯片上的肝脏，以研究药物如何影响整个互连系统。 “这就是我认为的未来所在，”Kleinstreuer 博士说。
复合计算
并非所有新工具都需要真正的细胞。 还有一些计算模型可以预测具有某些化学特性的化合物是否可能有毒，它有多少会到达不同的器官，以及它被代谢的速度。
可以调整模型以代表不同类型的患者。 例如，药物开发人员可以测试一种对年轻人有效的药物是否对肾功能经常下降的老年人安全有效。
“如果你能使用计算模型尽早发现问题，从而避免使用这些化学品走错路，”Liverpool John 的“in silico”或基于计算机的化学测试专家 Judith Madden 说。摩尔斯大学。 （Madden 博士还是 Alternatives to Laboratory Animals 杂志的主编。）
Madden 博士说，有些方法已经存在多年，但计算技术和人工智能的进步使它们变得越来越强大和复杂。
虚拟细胞也显示出希望。 例如，研究人员可以使用“一组描述细胞中发生的一切的方程式”对单个人类心脏细胞进行建模，Elisa Passini 说，她是国家动物替代、改良和减少中心的药物开发项目经理在英国的研究或 NC3Rs。
在 2017年的一项研究时任牛津大学研究员的 Passini 博士和她的同事得出结论，这些数字细胞比动物模型更能预测数十种已知药物是否会导致人类心脏问题。
帕西尼博士补充说，科学家们现在正在构建完整的虚拟器官，这些器官最终可能会连接在一起成为一种虚拟人，尽管其中一些工作仍处于早期阶段。
NC3Rs 的创新主管 Cathy Vickers 说，短期内，虚拟实验室动物可能更容易实现，该公司正在与科学家和制药公司合作开发可用于药物毒性测试的狗的数字模型。
“开发虚拟狗仍然是一个巨大的推动力，”维克斯博士说。 “但这是关于建设这种能力，建立这种势头。”
减少或更换
专家表示，许多潜在的动物替代品在被广泛使用之前需要更多的投资和开发。 他们也有自己的局限性。 例如，计算机模型的好坏取决于它们所基于的数据，并且与其他类型的化合物、细胞和结果相比，某些类型的化合物、细胞和结果的可用数据更多。
目前，这些替代方法更擅长预测相对简单的短期结果，例如急性毒性，而不是复杂的长期结果，例如使用数月或数年的化学品是否会增加患癌症的风险，科学家说。
专家们不同意这些替代方法在多大程度上可以取代动物模型。 Kleinstreuer 博士说：“我们绝对是在朝着我们希望能够完全取代它们的未来努力。”尽管她承认这可能需要几十年，“如果不是几个世纪的话。”
但其他人表示，这些技术应该被视为对动物试验的补充，而不是替代。 美国国家生物医学研究协会主席马修贝利说，在类器官或计算机模型中证明有希望的药物仍应在动物身上进行测试，该协会是一个倡导在研究中负责任地使用动物的非营利组织。
“研究人员在获准进行人体临床试验之前，仍然需要能够看到复杂哺乳动物体内发生的一切，”他说。
尽管如此，加州大学河滨分校的发育毒理学家 Nicole zur Nieden 说，即使是这种更保守的方法也可能有好处，她认为全面取代动物试验是不现实的。
她说，特别是，新方法可以帮助科学家在进行动物试验之前筛选出更多无效和不安全的化合物。 她说，这将减少研究人员需要进行的动物研究的数量，并减少实验室动物接触的化学物质，并补充说，“我们将能够极大地减少试验动物的痛苦。”